Helena en haar zussen Emma en Pauline waren huwelijkskandidaten voor het tweede huwelijk van koning Willem III der Nederlanden. Later ontmoette Helena, op suggestie van koningin Victoria, haar toekomstige echtgenoot, prins Leopold hertog van Albany.
Op 27 april 1882 trouwde Helena en prins Leopold van Albany in de St. George’s Chapel van Windsor Castle. Na haar huwelijk kreeg Helena de titel ‘Her Royal Highness the Duchess of Albany’. Dit huwelijk was zeer gelukkig, maar van korte duur, toen de aan hemofilie lijdende Leopold na anderhalf jaar overleed.
Helena en Leopold kregen samen twee kinderen:
– Alice
– Karel
Volgens de memoires van Helena’s dochter Alice, was Helena een zeer intelligente vrouw met een sterk plichtsbesef en had zij net als haar zuster Emma een grote passie voor liefdadigheidswerk. Koningin Victoria was aanvankelijk bang dat Helena een typische afstandelijke Duitse prinses zou zijn, dit beschreef zij in een brief aan haar oudste dochter, maar ze was erg blij dat Helena ervan hield om zich onder het volk te begeven. De koningin waardeerde haar schoondochter zeer en had veel respect voor haar, al bleek uit de briefwisseling met haar dochter, dat zij bezorgd was dat Helena zeer intellectueel was en onwaarschijnlijk goed opgeleid voor een prinses. Voor haar huwelijk had Helena’s vader, Georg Victor, haar schoolhoofd gemaakt van de lagere scholen in het vorstendom. Zij had dus zelf kinderen onderwezen en schepte vooral genoegen in het oplossen van wiskundige vraagstukken en het lezen van filosofische werken. Helena’s man Leopold stelde haar trots voor aan een groep geleerden van Oxford University, dit zouden vrienden van Helena blijven voor de rest van haar leven.
In 1894 richtte Helena het Deptford Fund op om vrouwen die in slachterijen gevaarlijk werk verrichtten, te helpen ander emplooi te vinden. Al spoedig breidde het Deptford Fund zijn activiteiten uit ter ondersteuning van andere projecten ten behoeve van de lokale bevolking. Helena deed erg veel aan liefdadigheid, ook veel samen met haar schoonzus prinses Beatrice van het Verenigd Koninkrijk tijdens de Eerste Wereldoorlog.